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肝癌免疫治疗利器-CTLA-4

  免疫系统是我们身体的保护神。自然界中,有很多致病因素可以激活我们机体免疫系统,来对抗侵入人体的各种病原体,清除体内衰老细胞,杀灭新生癌细胞等。但任何事物都是过犹不及,当我们的免疫系统处于过度激活的时候,容易误杀“围观的吃瓜群众”——正常组织细胞。因此,人类进化出了一些制衡免疫系统的“刹车机制”,防止免疫系统过度激活。CTLA4和PD1,这两个存在于免疫细胞上的蛋白,就是“刹车机制”的执行者,我们叫它们“免疫检验点”。
  在肿瘤细胞和人体的免疫系统斗争的过程中,也进化出了“猛踩刹车”的能力,抵抗机体免疫系统的杀伤。肿瘤细胞膜表面会高表达CTLA4和PD1配体,激活免疫检查点信号通路,向免疫细胞传递“别杀我”的信号,导致免疫细胞无法完成对癌细胞的杀伤。我们目前临床上研发的免疫检验点抑制剂,都是为了释放被肿瘤踩住的“刹车”,让免疫细胞去杀灭肿瘤细胞。
  CTLA-4抗肿瘤的作用的具体机制是什么?
  肿瘤的免疫治疗发展至今,大家已经对广泛运用于临床治疗的免疫检查点抑制剂——PD-1抗体相当熟悉了,而对CTLA-4抗体却比较陌生。CTLA-4又名CD152,是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质,表达于活化的CD4+和CD8+T细胞。CTLA-4于1987年被发现,CTLA-4的发现者詹姆斯·艾利森(JamesP.Allison)教授和PD-1的发现者本庶佑(TasukuHonjo)教授在2018年一起获得了诺贝尔生理或医学奖。在T细胞激活的各个阶段,CTLA-4单抗与PD-L1单抗各司其职。其中CTLA-4单抗能够通过解除抑制T细胞活化的信号,从而维持T细胞激活状态。而PD-L1单抗则通过阻断淋巴结中PD-L1与B7-1分子的相互作用,来增强T细胞启动与活化。在效应阶段,CTLA-4单抗解除肿瘤微环境中调节性T细胞(Treg细胞)的免疫抑制,而PD-L1单抗则阻断PD-L1与PD-1的相互作用,重新激活受抑制的T细胞,使“复活”的效应T细胞迅速杀伤肿瘤细胞。
  CTLA-4抗体和PD-1抗体区别在哪里?
  CTLA-4和PD-1是目前已经被人类发现的两个重要的免疫检查点。与PD-1/PD-L1抗体相比,CTLA-4抗体独特的临床价值体现在两方面——致敏性和长效性。致敏性指CTLA-4抗体能够改变机体免疫应答状态,从而提高其他治疗的有效性。例如,CTLA-4抗体ipilimumab单药有效率不如PD-1抗体,但ipilimumab联合PD-1抗体治疗黑色素瘤、驱动基因野生型非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、肾细胞癌、微卫星高度不稳定(MSI-H)结肠癌均有较高的有效率。另外,CTLA-4抗体可调节免疫记忆细胞,也就是说其有诱导长期免疫记忆的功能,对于免疫系统的激活作用持续时间长久。
  CTLA-4治疗肝癌的疗效如何?
  世界上第一个免疫检验点抑制剂药物CTLA-4抗体Ipilimumab(伊匹木单抗,施贵宝),于2011年被美国FDA批准,用于晚期黑色素瘤的治疗。目前,两种靶向CTLA-4的抗体Ipilimumab(百时美施贵宝)和Tremelimumab(阿斯利康)在临床中,已用于治疗黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌的患者。
  在肝癌的免疫治疗中,CheckMate040研究评估了接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者,应用CTLA-4抗体伊匹木单抗(Ipilimumab)和纳武利尤单抗(Nivolumab)联合治疗的安全性和疗效。结果显示,联合治疗的客观缓解率(肿瘤缩小概率)为32%,患者中位生存期为23个月。总体人群双免疫联合治疗耐受性好,37%的患者有3-4级的治疗相关不良反应,最常见的是瘙痒和皮疹,5%的患者因3-4级不良反应导致停止治疗。美国FDA基于CheckMate040的研究结果,于2020年3月加速批准Ipilimumab3mg/kg和Nivolumab1mg/kg治疗既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。
  CTLA-4抗体治疗肿瘤有哪些不良反应?
  由于CTLA-4抗体对免疫系统激活能力强大而持久,更容易产生免疫相关不良反应。免疫相关不良反应可能发生在任何器官系统,而最常见的是结肠炎、肝炎、皮炎(包括中毒性表皮坏死松解症)、神经病变和内分泌疾病。这类反应一般出现在治疗期间,也有极少部分患者在治疗结束后出现。若出现严重免疫相关不良反应,应永久停药并予以高剂量糖皮质激素治疗。
  使用CTLA-4免疫治疗的患者,每次用药前都需要谨慎评估患者结肠炎、皮炎、神经疾病及内分泌疾病相关的症状和体征,评估临床生化,包括肝功能、ACTH水平,甲状腺功能的检查,确认没有出现3级以上的严重不良反应才能临床用药。
  结语
  目前,CTLA-4抗体治疗肿瘤的免疫治疗疗效在多个临床研究中得到了验证。在晚期肝细胞癌的免疫治疗中,也获批了联合治疗的适应症。对于靶向治疗或靶向免疫治疗疗效不佳的晚期肝癌患者,双免疫治疗可能是未来新的选择。随着更多的3期临床研究的不断地探索,CTLA-4抗体必将和PD-1抗体一样,成为我们未来肝癌系统治疗的重要组成部分。

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